- Michael Townley/De Santa: Ex ladrón de bancos que vive en el retiro junto con su desunida y disfuncional familia, compuesta por su esposa Amanda (quién le es infiel y gasta todo su dinero en ropas y joyas) y sus hijos adolescentes, Jimmy (un adicto a los videojuegos que consume drogas) y Tracey (que siempre quiere estar de fiesta y con sus amigos, asimismo consumidora de drogas). Se encuentra en un programa de protección de testigos, al haber colaborado con el FIB para abandonar su vida criminal, fingiendo su muerte así. Michael es un experto en armas, y su habilidad especial consiste en ralentizar el tiempo cuando se encuentra a pie, aptitud que lo hace un formidable tirador con una precisión sumamente alta.
- Trevor Philips: También ex ladrón de bancos y experimentado piloto. Trabajaba junto a Michael hasta que éste fingió su muerte. Sufre diversos trastornos psicológicos, razón por la cuál fue expulsado en la fuerza aérea y acabó decantándose por la vida criminal. Tales desórdenes convierten a Trevor en una persona ágil, errática y violenta, cualidades que se ven acrecentadas al ser consumidor y productor de metanfetamina cristalina. Si bien posee grandes talentos a la hora de manejar aeronaves, la habilidad especial de Trevor radica en su incontrolable furia, lo que permite al jugador infligir doble daño a sus enemigos y, a su vez, no recibir daño alguno.
- Franklin Clinton: Joven pandillero afroamericano que busca tener éxito en el mundo del robo y ganar mucho dinero con ello. Se dedica, junto con su amigo Lamar, a los embargos de coches de alta gama para una empresa de venta de automóviles, así como también defiende los colores de su pandilla, los Families. Tras conocer a Michael en un fallido intento de embargo, siente admiración por el mismo, por lo que comienza a trabajar con él y se une al grupo definitivamente. Su habilidad especial es la conducción, que resulta de enorme utilidad a la hora de escapar de las fuerzas policiales y competir en carreras clandestinas.
